構造生物学：ヒトP2Y₁受容体の、性質が異なる2つのリガンド結合部位

P2Y₁受容体（P2Y₁R）は、アデノシン5′-二リン酸に反応して血小板の凝集を促進する。そのため、P2Y₁Rは抗血栓薬の重要な標的となっている。今回我々は、ヒトP2Y₁Rについて、ヌクレオチドアンタゴニストMRS2500と複合体を形成した状態の結晶構造を分解能2.7 Åで、また非ヌクレオチドアンタゴニストBPTUと複合体を形成した状態の結晶構造を分解能2.2 Åで決定した。これらの構造から、2種類の異なるリガンド結合部位の存在が判明し、P2Y₁Rの独特なリガンド結合様式の原子レベルでの詳細が明らかになった。MRS2500は、P2Y₁Rの7回膜貫通バンドル内部にある結合部位を認識する。これは、また別のP2YRサブファミリーの代表的なメンバーであるP2Y₁₂Rの構造（以前に解明された）に含まれるヌクレオチド結合部位とは形も位置も異なっている。BPTUは、受容体外側の脂質二重層との接触面にあるアロステリックポケットに結合する。これは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の選択的リガンドがヘリックスバンドルの完全に外側の位置を占めることが、構造から判明した初めての例である。P2Y₁Rについて高分解能構造から得られたこの手掛かりは、副作用を軽減した新しいオルソステリック抗血栓薬やアロステリック抗血栓薬の創薬を可能とするだろう。

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