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がん：BRG1やEGFRに変異を持つ肺腫瘍はEZH2の阻害によりTopoII阻害剤感受性となる
Nature 520, 7546 doi: 10.1038/nature14122
非小細胞肺がんは、世界的にがん関連死の主要原因となっている。トポイソメラーゼII（TopoII）阻害剤のエトポシドなどの化学療法剤が著効して症状を軽減するのは、このがんの患者のうちの少数だけである。そのため、エピジェネティックな酵素などのまた別の薬剤標的が、治療的介入のために検討されている。有望と考えられるエピジェネティック標的はメチルトランスフェラーゼのEZH2で、EZH2はポリコーム抑制複合体2（PRC2）の構成要素として、ヒストンH3リシン27のトリメチル化（H3K27me3）を行い、遺伝子サイレンシングを引き起こすことがよく知られている。今回我々は、in vitroおよびin vivoでのEZH2阻害が、非小細胞肺がんのTopoII阻害剤に対する応答に、状況によって異なる影響を与えることを明らかにする。EGFRおよびBRG1の変異は、EZH2阻害に応じて生じるTopoII阻害剤感受性増強を予測する遺伝学的バイオマーカーである。BRG1の機能喪失性変異を持つ腫瘍はEZH2阻害に応答して、S期や分裂後期橋状構造、アポトーシスの増大およびTopoII阻害剤感受性の上昇を示した。これとは逆に、EGFRやBRG1が野生型の腫瘍では、EZH2阻害に応答してBRG1が上方制御され、最終的にTopoII阻害剤への耐性が増強された。また、EGFRの機能獲得性変異を持つ腫瘍も、EZH2阻害およびTopoII阻害剤の併用に感受性で、これはEGFRとBRG1の間の遺伝学的拮抗作用のためである。これらの知見から、非小細胞肺がんという遺伝学的に複雑な疾患は精密医療を実施する好機となると考えられる。
