細胞生物学：MAP4K4はインテグリンとFERMの結合を調節して内皮の細胞運動を制御する

細胞の移動は、複数の分子装置が協調して段階的に進行する過程である。本研究では、短鎖干渉RNAと化学阻害剤を用いたin vitroでの血管新生スクリーニングにより、MAP4K4–モエシン–テーリン–β1インテグリン分子経路が、内皮細胞の移動の際に効率の良い細胞膜退縮を促進することを明らかにする。MAP4K4を欠失させると、膜の動的変化が減って内皮細胞の移動が遅くなり、in vitroおよびin vivoで血管新生が障害された。移動中の内皮細胞では、MAP4K4は退縮中の膜に含まれるモエシンをフォーカルアドヒージョン分解部位でリン酸化する。エピスタシス解析により、モエシンはMAP4K4の下流で機能しており、β1インテグリンの細胞内ドメインへの結合に関してテーリンと拮抗し、それによってインテグリンを不活性化することが示された。その結果として、モエシン（MSN遺伝子によりコードされる）あるいはMAP4K4の欠失は、内皮細胞で接着部位解体速度を低下させる。また、α5β1インテグリンを阻害してやると、in vitroおよびin vivoでMap4k4の欠失に関連して起こる膜退縮障害が回復した。我々の研究は、内皮細胞の移動に関する新たな性質を明らかにするものである。また、MAP4K4機能の消失は、疾患モデルでの病的な血管新生を抑制するので、MAP4K4が治療標的候補であることも突き止められた。

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