細胞生物学：NotumはWntタンパク質を脱アシル化してシグナル伝達活性を抑制する

Wntタンパク質によるシグナル伝達は、正常な発生や組織の恒常性を確保しつつ、がんなどの疾患を回避するために、精密にバランスが取られている。このバランスの達成には、高度に保存された分泌型フィードバックアンタゴニストのNotumが部分的に関与している。Notumはホスホリパーゼとして作用し、細胞表面からグリピカンおよびそれと結合するWntタンパク質を切り離すと考えられてきた。しかし、グリピカンは多くの細胞外リガンドに結合するので、この考え方ではNotumの特異性を説明できない。今回我々は、ショウジョウバエ（Drosophila）で、NotumがWntシグナル伝達を抑制するためにはグリピカンが必要であるが、Notumはグリピカンのグリコシルホスファチジルイノシトール・アンカーを切り離さないという遺伝学的証拠を示す。構造解析から、Notumに複数のグリコサミノグリカン結合部位があることが明かになり、こうした部位がおそらく、NotumがWntタンパク質と共局在するのを助けていると考えられる。また、ヒトおよびショウジョウバエのNotumの活性部位に、パルミトレイン酸を収容する大きな疎水性ポケットが見つかった。ヒトタンパク質の反応速度論的解析および質量分析解析により、NotumはWntタンパク質から必須のパルミトレイン酸部分を切り離すカルボキシルエステラーゼであり、細胞外タンパク質の脱アシル化酵素という、新しいタイプの酵素であることが示された。

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