老化：耐性幼虫形成とは独立のインスリン/IGF-1シグナル伝達がコラーゲンリモデリングを長寿に関連付ける
Nature 519, 7541 doi: 10.1038/nature14021
老化を遅らせる介入操作で、細胞構成要素を保護および修復する機構が稼動するが、こうした介入によって、老化過程で損傷を受ける細胞外マトリックスの機能低下をどのように遅らせ得るかは不明である。インスリン/IGF-1シグナル伝達の低下（rIIS）は、進化的に広範な分類群にわたって寿命を延長し、線虫の1種Caenorhabditis elegansでは、転写因子DAF-16/FOXOにより、過酷な条件に耐える休眠状態の耐性幼虫（dauer）への発生を誘導することができる。rIISはC. elegansの成虫期に耐性幼虫形成に関連する過程の活性化を介して老化を遅らせると考えられているが、一部のrIIS条件は耐性幼虫様の形質を伴わずにロバストな寿命延長をもたらす。本論文では、rIISが耐性幼虫経路とは遺伝的に異なるプログラムによってC. elegansの長寿を促進できること、また、これにはNrf（NF-E2-related factor）オルソログのSKN-1がDAF-16と並行して機能する必要があることを示す。SKN-1はIISによって抑制され、広く長寿に関係しているが、耐性幼虫形成に関連する過程の活性がわずかでも存在するだけで、rIISによる寿命の延長には不要となる。耐性幼虫形質を誘導しない条件下でIISが減少すると、SKN-1はコラーゲン類や他の細胞外マトリックスの遺伝子の発現を最も顕著に増加させる。多くの遺伝学的、栄養学的および薬理学的な長寿促進介入は、加齢に関連するコラーゲン発現の低下を遅延させる。これらのコラーゲン類は、成虫期の細胞外マトリックスのリモデリングを仲介し、耐性幼虫形質に関与しない介入による老化の遅延に必要である。今回の結果は、耐性幼虫形成とは独立のrIIS老化経路を遺伝学的に明らかにすることによって、IISがC. elegansの成虫期に一連の広範な保護機構を制御しており、長寿に一般的に重要な過程の解明を進めるのに役立つ可能性があることを示している。さまざまなアンチエイジング介入におけるコラーゲン産生の重要性は、細胞外マトリックスのリモデリングが、長寿を確保する上で総体的に不可欠なシグネチャーであること、また、細胞外マトリックスの若々しさを増進する薬剤が全身に恩恵をもたらす可能性を示唆している。
