がんゲノミクス：全ゲノム解析によって膵臓がんの変異の全体像を再検討

膵臓がんは、いまだに最も致死的な悪性腫瘍の1つであり、主要な健康負荷の1つでもある。今回我々は、100例の膵管腺がん（PDAC）について全ゲノム塩基配列解読とコピー数変動（CNV）解析を行った。遺伝子破壊をもたらす染色体再編成が広く認められ、こうした再編成が、膵臓がんに重要なことが知られている遺伝子（TP53、SMAD4、CDKN2A、ARID1AおよびROBO2）や、膵臓がん発生の新たなドライバー候補（KDM6AとPREX2）に影響を与えていた。構造的多様性（染色体構造の多様性）のパターンから、PDACを臨床的に有用と考えられる4つのサブタイプに分類し、これらを安定型（stable）、局所的再編成型（locally rearranged）、散在型（scattered）、不安定型（unstable）と名付けた。かなりの割合で局所的な増幅が見られ、その多くはドラッガブルながん遺伝子（ERBB2、MET、FGFR1、CDK6、PIK3R3およびPIK3CA）を含んでいたが、こうした局所的増幅の個々の患者での出現率は低かった。ゲノムの不安定性は、DNA維持遺伝子（BRCA1やBRCA2、PALB2）の不活性化やDNA損傷修復の異常を示す変異シグネチャーと共分離した。プラチナ製剤療法を受けた8人の患者のうち、5人がDNA維持欠損の数値を示し、そのうち4人で治療効果が得られた。

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