エピゲノム：マウスとヒトで保存されているエピゲノムシグナルはアルツハイマー病の基盤への免疫の関連を明らかにしている

アルツハイマー病（AD）は、アミロイドβ斑と神経原繊維変化の蓄積、シナプスとニューロンの喪失や認知機能低下を特徴とする、重篤で加齢に関連する神経変性疾患である。ADには複数の遺伝子が関係するとされているが、神経変性の間のクロマチン状態の変化の特徴は明らかにされていない。今回我々は、AD様神経変性の誘導性マウスモデルの海馬で、初期と後期の病態の両方にわたって転写およびクロマチン状態の動的変化のプロファイリングを行った。シナプス可塑性に関わる遺伝子群と調節領域の協調的な発現低下、また免疫応答遺伝子群と調節領域の発現上昇が見いだされた。これらはPU.1などの転写調節因子ETSファミリーに属する因子の標的である。発現レベルが上昇しているエンハンサーのオルソログであるヒト領域は、免疫細胞特異的エンハンサーの特徴に加えて免疫細胞の発現量的形質座位を示すが、発現レベルが低下しているエンハンサーのオルソログは、胎児脳特異的なエンハンサー活性を示す。特に、ADに関連する遺伝的バリアントは、レベルが上昇しているエンハンサーオルソログ領域特異的に高密度で存在し、ADの素因への免疫過程の関与を示唆している。実際に、レベルが上昇しているエンハンサーは、タンパク質を変化させるバリアントを持たない既知のAD遺伝子座と重複していて、全ゲノムレベルでの有意水準には達しない、また別の遺伝子座の関与を示している。我々の結果は、神経変性機構についての新しい手掛かりを明らかにするとともに、マウスがAD調節領域の機能的研究のための有用なモデルであることを確証している。

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