Letter
創薬：Angelman症候群に対する、長鎖非コードRNAを標的とする治療法の開発
Nature 518, 7539 doi: 10.1038/nature13975
Angelman症候群は知的障害、発達遅延、独特な行動、言語障害、痙攣発作、運動失調を特徴とする単一遺伝子疾患である。Angelman症候群は、E3ユビキチンリガーゼをコードするインプリンティング遺伝子UBE3Aの母性欠失によって引き起こされる。全ての患者が、父親由来のUBE3Aを少なくとも1コピー持っていて、このようなUBE3Aは無傷だが、核に局在する長鎖非コードRNAのUBE3Aアンチセンス転写物（UBE3A-ATS）によってサイレンシングされている。マウスで転写終了あるいはトポイソメラーゼI阻害によりUbe3a-ATSを減少させると、父親由来のUbe3a発現が増加することが知られている。Angelman症候群では疾患原因事象がはっきり分かっており、父親由来の無傷対立遺伝子を利用して疾患を修正できる可能性があるにもかかわらず、患者に対する遺伝子特異的治療は存在しない。今回我々は、Angelman症候群について、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を使ってUbe3a-ATSを減少させるという治療介入法候補を開発した。このASOによる治療は、in vitroおよびin vivoで、ニューロン中のUbe3a-ATSを特異的に減少させ、父親由来Ube3aのサイレンシングを持続的に解消した。Angelman症候群マウスモデルで、UBE3Aタンパク質量が部分的に増えてくると、この疾患に伴う認知障害の一部が回復した。表現型改善に関するさらなる研究は必要だが、我々は父親由来のUbe3a対立遺伝子の発現を活性化するという配列特異的で臨床的に実行可能な方法を開発した。
