エピゲノム：自己免疫疾患の原因となるバリアントの遺伝学的およびエピジェネティックな精細マッピング

全ゲノム関連解析によって、ヒトの疾患の根底にある遺伝子座が明らかになってきたが、原因となるヌクレオチド変化や機構についてはほとんど分かっていない。我々は、精細なマッピングのためのアルゴリズムを開発し、遺伝子型解析データから21種類の自己免疫疾患の原因変異候補を明らかにした。さらに、これらの予測情報を、休止状態と活性化状態のCD4⁺ T細胞サブセット、制御性T細胞、CD8⁺ T細胞、B細胞および単球を含む免疫系初代細胞でのRNAとクロマチンのマッピングから得られた転写やシス調節配列のアノテーションと統合した。原因バリアントのほぼ90％が非コード性であることが分かり、60％近くが免疫細胞エンハンサーにマッピングされ、その多くにはヒストンアセチル化が起こっていて、免疫刺激に応じてエンハンサー関連RNAを転写する。原因バリアントは、免疫分化や刺激依存性遺伝子活性化のマスター調節因子の結合部位の近傍に存在することが多いが、見分けのつく転写因子結合モチーフを直接変化させるものは10～20％だけだった。遺伝子発現を変化させるものも含めて、ほとんどの非コード性リスクバリアントは、現在の遺伝子調節モデルでは十分に説明できない非古典的配列を持つ決定要因に影響を及ぼしている。

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