がん：IAPPによる代謝の再プログラミングはin vivoでp53欠失腫瘍の退縮を引き起こす
Nature 517, 7536 doi: 10.1038/nature13910
ヒトのがんでは一般にTP53に変化が見られ、マウスではTp53をin vivoで再活性化させると腫瘍が抑制される（TP53とTp53はp53とも呼ばれる）。この戦略の治療応用は難しいことが証明されており、今回、我々はp53ファミリーのメンバーであるTp63とTp73（それぞれ別名p63およびp73）を操作することにより別の戦略を検討した。酸性転写活性化ドメインを持つ（TA）p63とp73のアイソフォームは、構造的にも機能的にもp53と似ているが、一方、p63とp73のΔNアイソフォーム（酸性転写活性化ドメイン欠失型）はがんで頻繁に過剰発現が見られ、主にp53、TAp63、TAp73に対して優性ネガティブに作用して、これらの腫瘍抑制機能を阻害する。p53ファミリーは、アポトーシスやオートファジーなどの腫瘍抑制を促進する細胞過程で広範囲に相互作用するため、p53経路の変化を伴う腫瘍を治療するには、がんでのこの相互作用を明確に理解することが必要である。本研究では、p63とp73のΔNアイソフォームを欠失させると、アミリンをコードする遺伝子IAPPの上方制御を介して、代謝の再プログラム化とp53欠失腫瘍の退縮が起こることを示す。アミリンは、膵臓のβ細胞からインスリンと共分泌される37アミノ酸のペプチドである。我々は、IAPPがこの腫瘍退縮の原因として関与していること、そしてアミリンがカルシトニン受容体（CalcR）とRAMP3（receptor activity modifying protein 3）を介して作用して解糖を抑制し、活性酸素種とアポトーシスを誘導することを見いだした。アミリンの合成類似化合物であるプラムリンチドは、最近は1型と2型糖尿病の治療にも用いられており、p53を欠失した胸腺リンパ腫で急速な腫瘍退縮を引き起こした。このことからp53欠失がんを標的とした新たな戦略が示された。
