生化学：虚血が引き起こすコハク酸の蓄積はミトコンドリアROSを介して再灌流傷害を制御する
Nature 515, 7527 doi: 10.1038/nature13909
虚血再灌流傷害は、器官への血液供給が障害され、その後に回復した際に起き、心臓発作や脳卒中などの多くの疾患の基盤となる。虚血組織の再灌流は生存のために不可欠だが、再灌流はミトコンドリアでの活性酸素種（ROS）産生を介して、酸化傷害、細胞死、異常な免疫応答を引き起こす。虚血再灌流時にミトコンドリアでROS産生が起こることは確証されているが、これは再灌流に対する非特異的応答であると一般に考えられてきた。今回我々は、in vivoでの比較メタボロミクス解析法を開発し、それによって、広く保存された代謝経路が虚血再灌流時のミトコンドリアROS産生を引き起こすという予想外の知見を得た。クエン酸回路の中間代謝物コハク酸の選択的蓄積は、広範囲にわたる組織で虚血の一般的な代謝シグネチャーであり、これが再灌流中のミトコンドリアでのROS産生を引き起こす。虚血によるコハク酸蓄積は、コハク酸デヒドロゲナーゼの反応方向の逆転によって始まり、次いでプリンヌクレオチド分解によるフマル酸の過剰流入と部分的なリンゴ酸/アスパラギン酸シャトルの逆回転により促進される。再灌流後、蓄積したコハク酸はコハク酸デヒドロゲナーゼにより急速に再酸化され、ミトコンドリア複合体Iでの電子の逆方向輸送により大量のROS産生が引き起こされる。虚血が原因のコハク酸蓄積量を薬理学的阻害により減少させるだけで、心臓発作および脳卒中のマウスモデルでのin vivo虚血再灌流傷害を軽減させることができる。これらにより、組織の虚血と再灌流に対する保存された代謝応答が突き止められ、虚血再灌流傷害のこれまで関連性が不明だった多くの性質が統合された。さらに、これらの結果からin vivoでのROS産生を代謝的に制御する新たな経路が明らかとなり、一方で虚血によるコハク酸蓄積とそれに続く再灌流後のコハク酸酸化の阻害が、多様な病態における虚血再灌流傷害を減らすための治療標的候補であることが明らかになった。
