がん：Rbはヒトの錐体前駆細胞に由来する網膜芽細胞腫を抑制する

網膜芽細胞腫は、二対立遺伝子性のRB1不活化および網膜芽細胞腫（Rb）タンパク質の機能喪失に応答して開始する小児期の網膜腫瘍である。Rbはさまざまな腫瘍抑制因子機能を持ち、多くのがんで不活化されているが、RB1の生殖細胞系列変異は、他の悪性腫瘍よりも網膜芽細胞腫に対してはるかに強力な素因となる。この向性は、網膜細胞特異的な回路がRb欠損に感受性であることを示唆するが、この回路の性質やこの回路が機能する細胞種は分かっていない。本論文では、有糸分裂後のヒト錐体前駆細胞が、Rb枯渇に対して唯一感受性であることを示す。予期的に分離した網膜細胞集団や無傷の網膜でRbをノックダウンすると、錐体前駆細胞の増殖が誘導された。増殖はE2F調節遺伝子の誘導後に起こり、成熟錐体前駆細胞で強力に発現して網膜芽細胞腫細胞の増殖に重要な役割を担うMYCNやMDM2などの因子に依存していた。また、Rbを除去した錐体細胞および網膜芽細胞種細胞の増殖は、錐体前駆細胞の成熟に関連するRb関連タンパク質であるp107とSKP2、そしてp27の下方制御にも依存していた。さらに、Rbを除去した錐体前駆細胞は、同所性異種移植片中で、ヒト網膜芽細胞腫に典型的な組織学的特徴やタンパク質発現を示す腫瘍を形成した。これらの知見は、網膜芽細胞腫が錐体細胞起源であることを分子レベルで示す説得力のある根拠となる。より一般的には、これらの結果は、細胞種特異的な回路が、腫瘍を開始させる発がん性変異と協働することで、腫瘍形成が可能になることを実証している。

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