がん：T細胞白血病におけるPI3K阻害剤への耐性獲得を伴う発がん性Notch1の喪失

Notch1およびRas/ホスホイノシチド 3キナーゼ（PI3K）/Aktシグナル伝達の脱調節を引き起こす変異は、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）に頻繁に見られ、また両方の変異が共存していることも多い。本論文では、PI3K阻害剤GDC-0941は、野生型およびKras^G12Dのマウスの原発性T-ALLに有効であり、MEK阻害剤PD0325901を併用すると、その効果が増強されることを示す。薬剤投与後、マウスでは、薬剤投与後に薬剤耐性クローンを伴った再発が必ず起こり、それらのクローンの大部分では意外にも、活性化Notch1タンパク質レベルの低下、多くのNotch1標的遺伝子の下方制御、およびγ-セクレターゼ阻害剤に対する交差耐性の発現が見られた。in vivoで出現した薬剤耐性を持つ複数の原発性T-ALLでは、白血病親細胞に存在する体細胞性Notch1変異が見られなかった。耐性クローンではPI3Kシグナル伝達が上方制御されていることは重要である。これらのデータと一致して、Notch1を阻害するとPI3K経路が活性化したことから、発がん性Notch1シグナル伝達に対する選択の有力な機構が示される。これらの研究は、PI3KがT-ALLの治療標的であることを明らかにするとともに、PI3KとNotch1のシグナル伝達経路の二重の阻害により、T-ALLにおける薬剤耐性が促進され得るという予想外の可能性を提起する。

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