免疫：A20によるNLRP3インフラマソームの負の調節は関節炎を防ぐ
Nature 512, 7512 doi: 10.1038/nature13322
関節リウマチは世界人口の1〜2％が罹患している慢性自己炎症性疾患であり、関節の広範囲にわたる炎症を特徴とする。インターロイキン1はリウマチ性疾患での軟骨破壊の重要なメディエーターだが、関節リウマチでインターロイキン1βの産生を引き起こす、上流の機構についてはよく分かっていない。これは、インフラマソームが関節リウマチの病変に関わる過程を再現する適切なマウスモデルがないためである。関節リウマチ感受性遺伝子であるA20/Tnfaip3を骨髄細胞特異的に欠失させたマウス（A20myel-KOマウス）では、患者の関節リウマチに類似した、自発性のびらん性多発性関節炎が引き起こされる。A20myel-KOマウスの関節リウマチは、腫瘍壊死因子受容体1の欠失によって救済されない。本論文では、A20myel-KOマウスの関節リウマチが、Nlrp3インフラマソームとインターロイキン1受容体シグナル伝達に非常に大きく依存していることを示す。A20を欠損するマクロファージは、インフラマソームのアダプターであるNlrp3とproIL-1βの基底状態およびリポ多糖誘導状態での発現レベルが上昇している。その結果、マクロファージでのA20欠損は、Nlrp3インフラマソームが仲介するカスパーゼ1活性化、ピロトーシス、および可溶性・結晶性のNlrp3刺激によるインターロイキン1β分泌を大幅に上昇させる。対照的に、Nlrc4およびAIM2インフラマソームの活性化には変化がない。Nlrp3インフラマソームの活性化増強が、in vivoでの関節リウマチの病変を助長することは重要である。これはA20myel-KOマウスでのNlrp3、カスパーゼ1およびインターロイキン1受容体の欠失が、関節リウマチ関連性の炎症や軟骨破壊を顕著に防止するからである。これらの結果は、A20がNlrp3インフラマソーム活性化のこれまで知られていなかった負の調節因子であることを明らかにしており、またA20myel-KOマウスが関節リウマチの病因におけるインフラマソームの役割を調べるための初めての実験モデルとなることを示している。
