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がん：ソニックヘッジホッグ因子GLI1は誘導性グルクロン酸抱合を介して薬物抵抗性をもたらす
Nature 511, 7507 doi: 10.1038/nature13283
薬物抵抗性は腫瘍学における重要な難問である。急性骨髄性白血病（AML）患者のシタラビン（Ara-C）療法に対する応答は短期間しか続かないことが多く、全生存期間の中央値は数か月である。転帰を改善するための治療法が開発中であり、阻害薬リバビリンを用いたeIF4E（eukaryotic translation initiation factor 4E）を標的として阻害するリバビリンを用いた治療法もその1つである。予後不良のAMLに対する第II相臨床試験で、リバビリン単独療法により寛解を含む有望な反応が得られたが、全ての患者で再発が起こった。今回我々は、リバビリンとAra-Cに対する新しい型の薬物抵抗性を明らかにする。薬物抵抗性細胞では、ソニックヘッジホッグ転写因子GLI1（glioma-associated protein 1）とUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ1A（UGT1A）ファミリーの酵素のレベルが上昇している。UGT1Aはグルクロン酸を多くの薬物に付加し、さまざまな組織で薬物活性を修飾する。GLI1だけで、リバビリンとAra-CのUGT1A依存性グルクロン酸抱合を駆動でき、その結果薬物抵抗性が生じる。GLI1の遺伝学的、あるいは薬理学的な阻害により薬物抵抗性は克服されるので、一部の患者で薬物抵抗性を克服する戦略候補が明らかになった。
