細胞：Aktキナーゼのカルボキシル末端リン酸化によって起こる活性化は、細胞周期によって調節されている
Nature 508, 7497 doi: 10.1038/nature13079
Akt（別名プロテインキナーゼB）は、細胞増殖、生存および代謝に重要な役割を担っている。Aktの過剰活性化は、ヒトのがんなどの多くの病態生理学的状態の一因となっており、予後不良に加えて化学療法あるいは放射線療法への抵抗性と密接に関連している。AktのS473およびT308のリン酸化はAktを活性化する。しかし、Aktの完全な活性化を説明する機構がもっとあるのかどうか、また、Aktの過剰活性化が、がんのまた別の特徴である細胞周期進行の調節異常と関連があるかどうかは明らかになっていない。本論文では、Aktの活性は細胞周期を通じて変動しており、これはサイクリンAの発現を反映していることを報告する。これは、Aktのカルボキシ末端の端近くに位置するS477およびT479が、生理的条件下でサイクリン依存性キナーゼ2（Cdk2）/サイクリンA、あるいはmTORC2によってリン酸化され、このリン酸化がS473のリン酸化を促進、あるいは機能的に補償することでAkt活性化を促進するという機構によっている。また、マウス嗅球でサイクリンA2対立遺伝子を欠失させると、S477/T479のリン酸化レベルの低下と細胞のアポトーシス増加が引き起こされる。マウス胚性幹細胞ではサイクリンA2の欠失によって誘導される細胞のアポトーシスが、S477D/T479E-Akt1によって部分的に救済されることは重要であり、Akt活性化を支配するサイクリンA2の生理的役割を裏付けている。まとめると、我々の研究結果は、AktのS477/T479リン酸化はAkt活性化機構の不可欠な段階であって、Aktの生理的機能を調節していることを示しており、従ってがんでの異常な細胞周期進行とAktの過剰活性化の間の新規な機構的関連を明らかにしている。
