生化学：脂肪酸生合成で動的に機能するアシルキャリヤータンパク質の捕捉
Nature 505, 7483 doi: 10.1038/nature12810
アシルキャリヤータンパク質（ACP）は、脂肪酸生合成の間に伸長中の脂肪酸鎖を脂肪酸合成酵素（FAS）の酵素ドメイン間で輸送する。FAS酵素はACPに結合したアシル基に作用するため、ACPは伸長中の脂質鎖を安定化し、輸送しなければならない。ACPは、脂肪酸生合成経路の全体にわたって出発物質と中間産物の輸送に中心的役割を担っている。ACPと酵素の相互作用が一時的であることは、脂肪酸生合成について高分解能の構造情報を得る際の大きな障害になっており、タンパク質間相互作用を効率的に研究するための新規戦略が必要とされる。我々は、反応機構に基づき、活性部位選択的に共有結合による架橋を生成できるプローブを使って、AcpP［大腸菌（Escherichia coli）のAPC］とFabA（脂肪酸合成3-ヒドロキシアシル-ACPデヒドラターゼ）の間を架橋した。このAcpP–FabA複合体の分解能1.9 Åでの結晶構造はホモ二量体であり、AcpPは2種類のコンホメーションを示したことから、これは反応中のACPを捉えたものと考えられる。AcpPの4′-ホスホパンテテインがまず、FabAのアルギニンが豊富な溝に結合し、次いでAcpPのヘリックスのコンホメーション変化によりAcpPとFabAが適当な位置に固定される。AcpPとFabAの境界面にある残基は、化学シフト摂動法および残余双極子カップリング測定などの溶液核磁気共鳴技術によって同定・実証された。これらは、結晶構造についての我々の解釈を裏付けるだけでなく、脂肪酸脱水過程で作用中のACPの動的性質を明らかにしている。これらの技術を分子動態シミュレーションと組み合わせることで、FabAがACPのヘリックスIIIの位置を変えることによって、ACPの結合ポケットに隔離されているアシル鎖を脱水前に押し出すことが、初めて明らかになった。キャリヤータンパク質間では広範囲にわたって配列が保存されているので、今回得られた機構に関する知見は、脂肪酸、ポリケチドや非リボソーム生合成に広く適用できる可能性が考えられる。一次代謝および二次代謝におけるキャリヤータンパク質活性の動的作用を明らかにする基盤が今回築かれたことで、がん、肥満や感染症の治療に主要な役割を担うと考えられる経路を解明する手がかりが得られるだろう。
