構造生物学：細胞タンパク質分解経路のレンチウイルスによる破壊の構造的基盤
Nature 505, 7482 doi: 10.1038/nature12815
レンチウイルスは、ウイルスの増殖性感染を抑制する宿主細胞防御タンパク質の働きを相殺するように進化してきたアクセサリータンパク質の遺伝子を含んでいる。感染制限因子の1つであるSAMHD1は、細胞のデオキシヌクレオシド 5′-三リン酸（dNTP）濃度をウイルスの逆転写酵素が機能できないレベルにまで低下させることによって、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の骨髄系細胞や休止期CD4+ T細胞への感染を抑制する。HIV-2や近縁のサル免疫不全ウイルス（SIV）などの他のレンチウイルスでは、SAMHD1による制限は、プロテアソームで分解するためにSAMHD1を標的として集めるVpx（viral accessory protein x）あるいはこれと類似するVpr（viral protein r）の作用によって打ち負かされる。ウイルスに対する細胞の防御を打ち破るために、これらのウイルスタンパク質が宿主細胞のユビキチン化装置を不正使用できるようにする分子機構は明らかにされていない。本論文では、VpxとヒトE3リガーゼの基質アダプターであるDCAF1、およびヒトSAMHD1のカルボキシ末端領域の3つから構成される複合体の結晶構造を示す。Vpxは、ジンクフィンガーモチーフによって安定化される3ヘリックスバンドルからなり、円盤状のDCAF1分子の周囲にしっかり巻き付くことで新しい分子表面を作り出している。こうして新たに作られた表面は、そのC末端を介してSAMHD1を動員できるようになり、SAMHD1をE3リガーゼが作用可能な基質にして、プロテアソームによる分解のための標識付けを行う。今回報告された構造は、レンチウイルスのアクセサリータンパク質が、細胞の正常なタンパク質分解経路を転用して、細胞のウイルス防御系の不活性化を可能とする仕組みの分子的説明になる。
