構造生物学：電位依存性カルシウムチャネルのCa²⁺選択性の構造的基盤

電位依存性カルシウム（Ca_V）チャネルは、Na⁺の方が細胞外濃度は70倍も高いにもかかわらず、Ca²⁺の速くて選択性の高い細胞内流入を触媒する。Ca_Vチャネルが、この根本的な生物物理学的問題をどのように解決しているのかは不明である。今回我々は、ホモ四量体の細菌Na_VチャネルであるNa_VAb内に構築されたカルシウム選択性フィルターの生理学的、結晶学的解析を報告する。我々の結果から、水和Ca²⁺が2つの高親和性Ca²⁺結合部位と相互作用し、その次に第三の低親和性部位と相互作用して、この部位が細胞内に移動していくCa²⁺を配位するらしいことが明らかになった。選択性フィルターの入り口では、部位1が4つのカルボキシ側鎖で形成されており、Ca²⁺選択性の決定に極めて重要な役割を果たす。部位2は4つのカルボキシ基と4つの骨格カルボニル基からなり、1個の結合でチャネルを遮断するカチオンのCd²⁺およびMn²⁺の標的となる。低親和性の部位3は4つの骨格カルボニル基だけで形成され、中心空洞へのCa²⁺の排出に関わっている。この孔構造は、選択性フィルターに1つあるいは2つの水和Ca²⁺イオンが結合した2つの主要な状態間の移行が起こる透過経路を示唆していて、段階的結合過程によるイオン透過の「押し込み（knock-off）」機構を裏付けている。我々のCa_VAbモデルの複数イオン選択性フィルターは、脊椎動物のCa_Vチャネルによるイオン選択性と透過性の機構を解明するための構造的基盤を確立する。

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