医学：グルコキナーゼ調節タンパク質複合体を破壊する低分子化合物の抗糖尿病作用
Nature 504, 7480 doi: 10.1038/nature12724
グルコース恒常性は極めて重要で複雑な過程であり、これが維持できないと高血糖や2型糖尿病の原因になることがある。グルコキナーゼ（GK）はグルコース恒常性を調節する重要な酵素で、膵臓β細胞、肝細胞、特殊な視床下部ニューロン、および腸細胞でグルコースをグルコース 6-リン酸へと変換する。肝細胞では、GKはグルコースの取り込みおよびグリコーゲン合成を調節し、グルコース産生を抑制し、内在性阻害物質であるGK調節タンパク質（GKRP）によって制御される。飢餓の際には、GKRPがGKに結合してこれを不活性化し核へと隔離するので、GKが糖新生過程から取り除かれ、グルコースリン酸化の無駄なサイクルが防止される。GKを直接的に過剰活性化する化合物（GK活性化物質）は血糖値を下げるため、2型糖尿病の治療薬になる可能性があるとして、臨床での評価が進行中である。しかし、当初の報告では、一部のGK活性化物質は低血糖リスクの上昇に結びつくことが示されている。低血糖のリスクを軽減するために、我々はGKRPを阻害することによってGK活性を上昇させようと試みた。本論文では、数種類の糖尿病齧歯類モデルで血糖値を正常化する、2つの強力な低分子GK–GKRP複合体破壊物質、AMG-1694とAMG-3969を見いだしたことを報告する。この2つの化合物は、GK活性に対するGKRPの阻害作用を強力に無効化し、in vitro（単離した肝細胞）およびin vivo（肝臓）の両方でGKの細胞質への移行を促進する。AMG-1694と複合体を形成した完全長ヒトGKRPの共結晶構造から、GKRPに、フルクトースリン酸結合部位とは別の、これまで知られていなかった結合ポケットが存在することが分かった。さらに、AMG-1694とAMG-3969では血糖値の低下は糖尿病動物に限られ、正常血糖の動物では起こらないが、GK活性化物質の場合はこうした結果は見られない。これらの知見は、血糖値を下げながら、2型糖尿病患者の低血糖リスクは抑える可能性がある新しい細胞機構を明らかにしている。
