発生生物学：内臓逆位遺伝子GALNT11はNotchをグリコシル化して繊毛型と側性を調整する
Nature 504, 7480 doi: 10.1038/nature12723
内臓逆位は、体の左右のパターン形成、すなわち側性の異常で、重度の先天性心疾患に結びつく。ヒトの内臓逆位の症例の大半は、原因やそれをもたらす機構がほとんど分かっていない。脊椎動物では、側性は胚の左右軸形成体のところで始まる。そこでは、運動性繊毛が細胞外液の左向きの流れを作り、この流れを不動繊毛が検出して、下流へ左右非対称なシグナルを送る。これら2種類の繊毛の型を指定する仕組みは、まだ解明されていない。本論文では、N-アセチルガラクトサミン型O-グリコシル化酵素GALNT11が、この決定に不可欠であることを明らかにする。我々は以前に、GALNT11が内臓逆位患者の病因遺伝子候補であることを突き止め、今回ニシツメガエル（Xenopus tropicalis）で、galnt11がNotchシグナル伝達を活性化することを明らかにした。GALNT11は、ヒトNOTCH1ペプチドをin vitroでO-グリコシル化することにより、ADAM17を介して起こるNotch受容体細胞外ドメインの切断促進、あるいは特異的EGF反復配列の修飾のいずれかによって、Notch活性化機構を助ける。さらに我々は、ニシツメガエルの左右軸形成体の繊毛を調べる定量的ライブイメージング技術を開発し、GALNT11を介したNotch1シグナル伝達が、左右軸形成体での運動性繊毛と不動繊毛の比率と空間分布を変化させることを明らかにした。galnt11やnotch1が枯渇すると、不動繊毛が減ることによって運動性繊毛の比率が高まり、繊毛のセンサータンパク質Pkd2が失われた際に似た側性異常が生じる。これに対して、Notchの過剰発現は運動性繊毛の比率を下げ、繊毛関連疾患である原発性繊毛機能不全症に似た症状が生じる。まとめるとこれらのデータは、Galnt11がNotchを修飾し、側性形成に不可欠な運動性繊毛と不動繊毛の適正な比率を左右軸形成体で確立することを実証し、ヒトの内臓逆位を引き起こす今まで未知だった機構を明らかにしている。
