医学：一酸化窒素シグナル伝達の機能不全は心筋梗塞リスクを増大させる
Nature 504, 7480 doi: 10.1038/nature12722
欧米諸国での主要な死因の1つである心筋梗塞は一般に、冠動脈のアテローム性動脈硬化プラークを覆う繊維性キャップの破裂により起こる。その結果、血液がアテローム動脈硬化物質に曝露されて、血栓形成が誘導され、動脈の閉塞をもたらす。冠動脈疾患と心筋梗塞に遺伝的素因が重要であることは、家族歴陽性の適中率によって最もよく示される。複数の罹患患者を有する家族の次世代塩基配列解析によって、変異の同定が飛躍的に進展した。今回我々は、ある心筋梗塞拡大家系において、機能的に関連する2つの遺伝子であるGUCY1A3(p.Leu163Phefs*24)およびCCT7(p.Ser525Leu)のその家系だけで見られるヘテロ接合変異が分離することを報告する。GUCY1A3は可溶性グアニリルシクラーゼのα1サブユニット(α1-sGC）をコードし、CCT7は可溶性グアニリルシクラーゼを安定化するtailless complex polypeptide 1 ring complex メンバーのCCTηをコードする。一酸化窒素で刺激後、可溶性グアニリルシクラーゼはcGMPを産生し、cGMPが血管拡張を誘導し、血小板活性化を抑制する。GUCY1A3およびCCT7の両方に変異が生じると、in vitroでα1-sGCおよびβ1-sGCのタンパク質量が著しく低下し、可溶性グアニリルシクラーゼ活性が阻害されることが分かった。さらに、GUCY1A3およびCCT7の2つの遺伝子が変異している場合には、血小板の可溶性グアニリルシクラーゼのタンパク質量が少なく、そのため一酸化窒素誘導性のcGMP形成が減少していた。α1-sGCタンパク質が欠失しているマウスでは、局所的外傷後の微小循環で血栓形成が促進していた。我々は、多くの重症患者を有する家系から始めて、可溶性グアニリルシクラーゼ依存性一酸化窒素シグナル伝達の異常と心筋梗塞リスク間の、おそらく血栓形成の促進を介したつながりを明らかにした。この欠陥を正常化することが、心筋梗塞リスクを減らすための新たな治療標的となる可能性がある。
