遺伝：2つの複製フォーク維持経路は逆向き反復配列を融合して染色体を再編成する
Nature 501, 7468 doi: 10.1038/nature12500
複製フォーク維持経路は染色体を維持するが、非対立遺伝子座の反復配列に不適当に適用されると、がん、ゲノムが関与する疾患や種形成の原因となる再編成を引き起こす可能性がある。この再編成の原因となる機構は、相同組換えと無謬性の複製後修復（EF-PRR）であると考えられる。相同組換えは、複製途上で損傷により誘導されたDNA二本鎖切断（DSB）およびDSB末端に一本鎖部分を持つDNAを修復する。相同組換えを促進するために、組換え酵素であるRAD51および媒介因子であるBRCA2は、切断部位の3′側のDNA鎖上にフィラメントを形成し、相補的な姉妹染色分体とのアニーリングを可能にする一方で、RecQヘリカーゼのBLM（Bloom syndrome mutated）は、交差を抑制して、組換えを防止する。相同組換えはまた、DSBのない複製フォークの安定化および複製の再開も行う。EF-PRRは、RAD6–RAD18およびUBC13–MMS2–RAD5のユビキチンリガーゼ複合体を用いて、PCNA（増殖細胞核抗原）をユビキチン化することで、複製を妨害する不適合なDNAを乗り越える。相同組換えおよびEF-PRRの両方で、RAD51およびRAD18のような、いくつかの構成要素は共通である。本論文では、野生型マウス胚性幹（ES）細胞において、逆向き反復配列を自発的に融合させ、不安定な染色体再編成を形成させる2つの経路を明らかにする。ガンマ線照射は、BLM調節性経路を誘導し、同一の反復配列を選択的に融合するが、ミスマッチ反復配列を融合しなかった。対照的に、紫外線の照射は、RAD18依存性経路を誘導し、効率的にミスマッチ反復配列を融合した。そのうえ、TREX2（3′→5′エキソヌクレアーゼ）は、同一の反復配列の融合を抑制するが、ミスマッチ反復配列の融合を促進したことから、これらの経路は明確に別々の経路であることが分かる。TREX2は、紫外線に応答して、UBC13と会合し、PCNAのユビキチン化を促進するが、これはTREX2がEF-PRRに関与する新しい因子であることと矛盾しない。RAD18およびTREX2は、ヌクレオチドの枯渇に応答して起こる複製フォークの停止も抑制した。興味深いことに、複製フォークの停止は、同一反復配列およびミスマッチ反復配列の融合を誘導したことから、不完全な複製が両経路の原因となる機構であることが示唆される。
