医学：新たに見つかった前駆細胞におけるPtpn11の欠失はhedgehogシグナル伝達の誘導によりメタコンドロマトーシスを引き起こす
Nature 499, 7459 doi: 10.1038/nature12396
PTPN11がコードするチロシンホスファターゼSHP2は、さまざまな細胞種の生存や増殖、分化に必要とされる。生殖系列でのPTPN11の活性化変異は、ヌーナン症候群の原因となり、PTPN11の体細胞変異は、小児骨髄増殖性疾患の原因となる他、いくつかの固形腫瘍を引き起こす。最近、PTPN11のヘテロ接合の不活性化変異が、メタコンドロマトーシスで見つかった。メタコンドロマトーシスはまれな遺伝性疾患で、多発性外骨腫症、内軟骨腫、関節破壊、骨変形を特徴とする。この疾患の詳しい発症機序はまだ不明である。本研究では、floxによるPtpn11対立遺伝子条件的ノックアウト（Ptpn11fl）マウスと、Creリコンビナーゼトランスジェニックマウスを用い、単球とマクロファージおよび破骨細胞特異的（lysozyme M-Cre; LysMCre）、あるいはこれまで破骨細胞になると考えられてきたカテプシンK（Ctsk）発現細胞特異的にPtpn11を欠失させた。LysMCre;Ptpn11fl/flマウスでは軽度の大理石骨病が生じた。しかし、注目すべきことに、CtskCre;Ptpn11fl/flマウスは、メタコンドロマトーシスと非常に類似した症状を示した。細胞系譜を追跡したところ、CtskCreを発現する新たな細胞集団が、ランビエ軟骨膜溝（perichondrial groove of Ranvier）に見つかった。これらの細胞は、間葉系の前駆細胞と一致するマーカーと機能的特性を示す。軟骨様新生物はこれらの細胞から生じ、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）経路活性化の低下と、Indian hedgehog（Ihh）と副甲状腺ホルモン関連タンパク質（Pthrp、別名Pthlh）の発現の上昇、そして過剰な増殖を示した。Shp2を欠失した軟骨前駆細胞では、繊維芽細胞増殖因子によるERKの活性化の減少と、IhhとPthrpの発現促進が見られ、一方で、繊維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）やマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）に対する阻害剤で軟骨様細胞を処理すると、IhhおよびPthrp発現の上昇を引き起こした。重要なことに、smoothened阻害剤での処理により、CtskCre;Ptpn11fl/flマウスのメタコンドロマトーシスの症状が改善された。従って、造血系細胞や上皮細胞での発がん性の役割とは対照的に、Ptpn11は軟骨では腫瘍抑制因子として、新たに見つかった前駆細胞集団でFGFR/MEK/ERK依存的経路を介して働き、過剰なIhh産生を防いでいる。
