免疫：RIP1依存性の自己炎症は、インフラマソームおよびRIP3とは無関係にIL-1αによって引き起こされる
Nature 498, 7453 doi: 10.1038/nature12174
プロテインチロシンホスファターゼSHP-1は免疫シグナル伝達に非常に重要な役割を担っているが、SHP-1の変異がヒトで炎症疾患を引き起こす仕組みについては十分明らかになっていない。SHP-1のカルボキシ末端にTyr208Asnアミノ酸置換をホモ接合で持つマウス（Ptpn6spinマウスと呼ばれる）は、ヒトの好中球性皮膚炎に似た、持続的な足裏の腫れと化膿性炎症を特徴とする重篤な炎症性症候群を自然発症する。今回我々は、造血系細胞でのRIP1（receptor-interacting protein 1）に依存したインターロイキン(IL)1α産生は、Ptpn6spinマウスでの慢性炎症性疾患の媒介に極めて重要だが、インフラマソームシグナル伝達およびIL-1β媒介性の事象は必要でないことを報告する。IL-1αはまた、Ptpn6spinマウスでの過剰な炎症応答や足裏のわずかな擦り傷の回復の遅れにも大きく関与していた。注目すべきは、キナーゼであるRIP1の薬理学的および遺伝学的手法による阻害が、Ptpn6spinマウスでの外傷誘導性の炎症および組織傷害を防ぐことである。さらに、RIP1を介する炎症性サイトカインの産生は、NF-κBおよびERKの阻害によって減弱した。総合すると我々の結果は、Ptpn6spinマウスでの外傷誘導性組織傷害および慢性炎症は、RIP1媒介性のIL-1α産生に決定的に依存する一方で、インフラマソームシグナル伝達およびRIP3媒介性のネクロプトーシスは必要でないことを示している。したがって我々は、SHP-1活性の脱調節により引き起こされたRIP1媒介性のIL-1α分泌が、インフラマソームおよびプログラムされたネクローシスとは無関係に進行する破壊的炎症性疾患を引き起こすという、新たな炎症回路を明らかにした。
