分子生物学：Lin28–let-7経路におけるパールマン症候群エキソヌクレアーゼDis3l2の役割

多能性因子Lin28は、発生中の未分化細胞でlet-7マイクロRNAの発現を阻害し、一部のがんではがん遺伝子として機能する。Lin28はlet-7前駆体（pre-let-7）RNAに結合し、3′ターミナルウリジリルトランスフェラーゼを動員することで、選択的にlet-7の生合成を阻害する。ウリジル化されたpre-let-7は、Dicerによるプロセシングを受けにくく、未知のRNアーゼによって急速に分解される。本論文では、Dis3l2がマウス胚性幹細胞でウリジル化されたpre-let-7の分解を引き起こす3′–5′エキソヌクレアーゼであることを明らかにする。生化学的再構築解析から、in vitroにおける3′末端のオリゴウリジル化がDis3l2活性を誘発すること、また、マウス胚性幹細胞でDis3l2をノックダウンすると、pre-let-7が安定化することが示された。我々の結果は、3′末端のオリゴウリジル化がDis3l2にとってRNA分解シグナルとなることを立証し、この新しいエキソヌクレアーゼDis3l2の生理的RNA基質を初めて示すものである。Dis3l2は、胎児の過成長が見られるパールマン症候群で変異しており、またウィルムス腫瘍発生の素因となる。

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