Article
細胞生物学：hnRNPA2B1とhnRNPA1のプリオン様ドメインに生じた変異が多系統プロテイノパチーとALSを引き起こす
Nature 495, 7442 doi: 10.1038/nature11922
古典的な酵母プリオンを同定するために設計されたアルゴリズムから、神経変性疾患に関連するいくつかのRNA結合タンパク質を含む約250のヒトタンパク質に、非荷電極性アミノ酸とグリシンに富む特徴的なプリオン様ドメイン（PrLD）が存在することが予測されている。RNA結合タンパク質のPrLDは、リボ核タンパク質顆粒の集合に必須である。しかし、ヒトPrLDの機能と疾患との関連は不明である。今回我々は、筋肉、脳、運動ニューロン、骨に遺伝的変性が見られる複数の家系と家族性筋萎縮性側索硬化症の1例で、ヘテロ核RNA-タンパク質（hnRNP）A2B1およびA1のPrLDの病原性変異を明らかにした。野生型のhnRNPA2（hnRNPA2B1の最も豊富なアイソフォーム）およびhnRNPA1は、凝集してセルフシーディング原繊維を作る内因的傾向を持ち、この傾向は疾患変異によって増強される。実際、病原性変異はPrLDの「立体ジッパー」モチーフを強化し、野生型hnRNPの重合をクロスシードするセルフシーディング原繊維の形成を加速させる。疾患変異がhnRNPA2とhnRNPA1のストレス顆粒への過剰な取り込みを促進し、ヒトの病態を再現する動物モデルで細胞質封入体の形成を推進することは注目に値する。したがって、PrLDの強力な変異型立体ジッパーモチーフにより引き起こされる重合の調節不全が、変性疾患を発症させる可能性がある。以上から、PrLDを持つ近縁のタンパク質は、筋肉、脳、運動ニューロン、骨のプロテイノパチーを引き起こし、そしておそらくは伝播させる候補物質と考えられる。
