細胞：NAD依存性デアセチラーゼSIRT2はプログラムされた壊死に必要である
Nature 492, 7428 doi: 10.1038/nature11700
細胞の壊死は、当初は調節を受けていないと考えられていたが、特定の分子プログラムを介して進行する場合が多いことを示唆する証拠がしだいに増えている。特に、腫瘍壊死因子（TNF）-αなどのデス受容体リガンドは、RIP1（receptor-interacting protein 1）とRIP3（receptor-interacting protein 3）を含む複合体の形成促進により、壊死を開始させる。この複合体の形成がどのように調節されるのかについて、わかっていることは比較的少ない。本論文では、NAD依存性デアセチラーゼであるSIRT2がRIP3に構成的に結合していること、またマウスではSIRT2の欠失あるいはノックダウンがRIP1–RIP3複合体の形成を防止することを示す。また、SIRT2の遺伝学的あるいは薬理学的な阻害は、TNF-αによって誘導される細胞の壊死を阻止する。さらに、RIP1がSIRT2依存性脱アセチル化の重要な標的であることも実証した。機能獲得性および機能喪失性の変異体を用いることで、RIP1の530番目のリシンのアセチル化が、RIP1–RIP3複合体の形成およびTNF-αによって促進される壊死を調節することが明らかになった。虚血再潅流傷害の場合には、RIP1がSIRT2依存的に脱アセチル化される。加えて、Sirt2−/−マウス、あるいはSIRT2に特異的な薬理学的阻害剤で処理した野生型マウスの心臓では、虚血性傷害の顕著な防御が見られる。まとめると、これらの結果は、SIRT2がプログラムされた壊死の重要な調節因子であることを示唆しており、また、このデアセチラーゼの阻害剤が、虚血性脳卒中や心筋梗塞などの壊死性傷害を防止するための新しい手法をもたらす可能性があることを示している。
