薬学：多重薬理作用プロファイルを持つリガンドの自動設計

1つの薬剤の臨床での有効性や安全性は、プロテオーム中の多くのタンパク質にわたるその薬剤の活性プロファイルにより決定される。しかし、特定の多重標的プロファイルを持つ薬剤の設計は複雑かつ困難である。したがって、いくつかのタンパク質のプロファイルを標的とすると推測される薬剤を、実験によらず合理的に設計する方法は、創薬に大いに役立つだろう。本論文では、複数の薬剤標的のプロファイルに対するリガンドを自動設計するための新手法について述べる。この手法は、承認薬であるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を、Gタンパク質共役受容体に対する特異的な多重薬理作用プロファイル、あるいは強い選択性プロファイルのどちらかを持つ脳透過性リガンドへと進化させることで実証された。全体として、事前に設計されたリガンドについて、800のリガンド–標的予測を実験で検討すると、そのうちの75％が妥当なものであることが確認された。我々はまた、in vivoでリガンドが標的と会合することも明らかにした。この手法は、ほかの薬剤標的に対するよりも高い選択性、もしくは目的の多重薬理作用を得るために多重標的プロファイルが必要となった場合に、リード化合物の有用な供給源となりうる。

目次へ戻る