医学：EZH2活性化変異を持つリンパ腫の治療戦略となるEZH2阻害
Nature 492, 7427 doi: 10.1038/nature11606
真核生物では、ヒストンの翻訳後修飾はクロマチン構造や遺伝子発現の調節にきわめて重要である。 EZH2はPRC2（polycomb repressive complex 2）の触媒サブユニットで、ヒストンH3のリシン27（H3K27）のメチル化を介して遺伝子発現の抑制に関与する。EZH2の過剰発現は、腫瘍形成への関与が示唆されており、また、いくつかの種類の腫瘍では予後不良と相関している。さらに、EZH2の触媒作用を担うSETドメイン内のY641およびA677残基のヘテロ接合性の体細胞変異は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）および濾胞性リンパ腫に見られる。Y641残基は最も変異の頻度が高い残基で、胚中心B細胞型DLBCLおよび濾胞性リンパ腫の最大22％がこの部位に変異を持つ。これらのリンパ腫は、変異型酵素の基質選択性が変化するため、H3K27 トリメチル化（H3K27me3）が増加している。しかし、EZH2のメチルトランスフェラーゼ活性を特異的に直接阻害することが、EZH2変異型リンパ腫の治療に有効であるかどうかはわかっていない。 本論文では、GSK126（EZH2のメチルトランスフェラーゼ活性の強力で選択性が高いS-アデノシル-メチオニン競合型低分子阻害剤）が、全体的なH3K27me3レベルを低下させ、サイレンシングされたPRC2標的遺伝子を再活性化することを示す。GSK126はEZH2変異型DLBCL細胞株の増殖を効率的に抑制し、また、マウスでEZH2変異型DLBCL異種移植片の増殖を顕著に抑制する。まとめると、これらのデータは、EZH2活性の薬理学的阻害がEZH2変異型リンパ腫の有望な治療になる可能性を示している。
