生化学：ハプトグロビン–ヘモグロビン複合体の構造
Nature 489, 7416 doi: 10.1038/nature11369
赤血球ヘモグロビンは、血液中の重要な酸素輸送分子であるが、反応性の高いヘム基を持つため、組織に損傷を与える可能性のある化合物でもある。マラリアや異常ヘモグロビンなどで起こる血管内溶血の際には、ヘモグロビンは血漿中に放出され、そこで保護的に働く急性期タンパク質のハプトグロビンにより捕獲される。これはハプトグロビン–ヘモグロビン複合体の形成につながり、この反応は実質的に不可逆な非共有結合性タンパク質–タンパク質相互作用に相当する。今回我々は、二量体であるブタ・ハプトグロビン–ヘモグロビン複合体の2.9 Å分解能で決定された結晶構造を示す。この構造から、ハプトグロビン分子は、2つのCCP（complement control protein）ドメイン間のβ鎖交換という予想外のやり方で二量体を形成していることがわかり、新たな融合CCPドメイン構造が明らかになった。ハプトグロビンのセリンプロテアーゼドメインは、ヘモグロビンのαおよびβサブユニットの両方と広範囲にわたる相互作用を形成していて、これによりハプトグロビンとヘモグロビン間の強固な結合が説明される。αβ二量体中のヘモグロビン相互作用領域は、無傷ヘモグロビン四量体を構成している2つのαβ二量体間の界面と非常によく一致している。ヘムによって作り出された活性酸素種への暴露後に酸化修飾されやすい複数のヘモグロビン残基は、ハプトグロビン–ヘモグロビン界面に埋め込まれていて、ハプトグロビンが直接的な保護の役割を果たしていることを示している。ハプトグロビン–ヘモグロビンのマクロファージ・スカベンジャー受容体CD163への結合に必須であることが以前に示されているハプトグロビンのループは、結合しているヘモグロビンαサブユニットに隣接する、複合体の遠位末端表面から突き出している。CD163のリガンド結合フラグメントと結合したヒト・ハプトグロビン–ヘモグロビンのX線小角散乱計測により、この領域での受容体結合が確認され、剛体である二量体複合体が2つの受容体と結合できることが示された。このような受容体の架橋によって複合体の排除が促進される可能性があり、多量体ハプトグロビン–ヘモグロビンで見られるCD163に対する機能的親和性の増大が説明される。
