Letter 生理：kelch様3およびキュリン3の変異は高血圧および電解質異常を引き起こす 2012年2月2日 Nature 482, 7383 doi: 10.1038/nature10814 10億人もの人に見られる高血圧は、心血管疾患の主要な可逆的リスク因子となっている。II型偽性低アルドステロン症（PHAII）は、高血圧、高カリウム血症および代謝性アシドーシスを特徴とするまれなメンデル型症候群であり、腎臓での塩類の再吸収とK+およびH+の排出との間の平衡を調節する、これまで知られていなかった生理学的機序が明らかにされている。今回我々は、エキソーム塩基配列解読を行い、血縁関係のない41家系のPHAII患者で、kelch様3（KLHL3）またはキュリン3（CUL3）の変異を同定した。KLHL3の変異は劣性または優性のいずれかであるのに対し、CUL3の変異は優性で、主としてde novo変異である。CUL3およびBTBドメインを有するKLHL3などのkelchタンパク質は、kelchプロペラドメインに結合する基質をユビキチン化するキュリン–RING E3リガーゼ複合体の構成要素である。KLHL3の優性変異は、基質およびキュリンの結合とそれぞれ関係のあるとされているkelchプロペラおよびBTBドメイン内の短い区画に集まっている。多様なCUL3変異は、すべてエキソン9のスキップを引き起こし、インフレーム欠失が生じる。優性のKLHL3およびCUL3の変異は、どちらも劣性機能喪失型のKLHL3変異の表現型を模写することから、KLHL3の基質のユビキチン化を抑制すると考えられる。疾患の特徴は、腎臓の遠位ネフロンでNa–Cl共輸送体を阻害するサイアザイド系利尿薬によって元に戻る。KLHL3およびCUL3は腎臓の遠位ネフロンで発現されるため、KLHL3およびCUL3の変異、Na–Clの再吸収の亢進、病因論との間の機構的な関連性が示唆される。以上の知見は、遺伝子座の不均一性が合わさった複雑性、遺伝モデルの混在ならびに高頻度のde novo変異の存在にもかかわらず、疾患遺伝子の同定にエキソーム塩基配列解読が有用であることを示すとともに、血圧、K+およびpHの恒常性にKLHL3およびCUL3が果たす基本的な役割を明らかにしている。 Full Text PDF 目次へ戻る
