Article 構造生物学：LeuTの基質を含まない外向きに開いた状態と内向きに開いたアポ状態のX線構造 2012年1月26日 Nature 481, 7382 doi: 10.1038/nature10737 神経伝達物質ナトリウム共輸送体は、シナプスから化学伝達物質を取り除き、セロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、グリシンおよびGABA（γ–アミノ酪酸）により媒介される神経伝達を終結させる膜内在タンパク質である。細菌ホモログであるLeuTの、基質を結合した外向き閉塞状態と、競合阻害剤と結合して細胞外に向いた状態にある結晶構造により、神経伝達物質ナトリウム共輸送体の機構の解明が進んだが、基本的な疑問の答えはまだ得られていない。今回我々は、コンホメーション特異的な抗体フラグメントと複合体を形成したLeuT変異体の外向きに開いた状態および内向きに開いた状態の結晶構造を報告する。基質が存在せずにナトリウムが存在する場合、輸送体は外向きに開いており、このことから、基質の結合が局所的なコンホメーション変化を引き起こし、それを介して細胞外ゲートが閉まる仕組みが説明できる。つまり、細胞外ループ4の移動とともに、膜貫通ドメイン1、2、6の細胞外の半分が、ヒンジが曲がるように動くのである。対照的に、内向きに開いたコンホメーションでは、膜貫通ドメイン1、2、5、6、7の再配置と、膜貫通ドメイン1aの顕著なヒンジの曲がり、細胞外ループ4による細胞外前庭の閉塞などの大規模なコンホメーション変化を伴う。これらの変化により、細胞外のゲートが閉まり、細胞内前庭が開き、2つのナトリウム部位が大きく分断されるため、イオンや基質が細胞質へ放出される機構ができあがる。この新たな構造から、神経伝達物質ナトリウム共輸送体の機構および治療薬や違法薬物によるそれらの変化の構造的な枠組みが確立される。 Full Text PDF 目次へ戻る
