Letter 生理：クリプトクロムは、グルココルチコイド受容体の周期的抑制を仲介する 2011年12月22日 Nature 480, 7378 doi: 10.1038/nature10700 哺乳類の代謝は概日性が高く、核内ホルモン受容体が関係する主要なホルモン回路では、概日周期との関連が示されている。しかし、核内ホルモン受容体と体内時計との協調を論理的に説明する機序の解明は進んでいない。今回我々は、概日性を有する2つのコレギュレーターであるクリプトクロム1および2が、リガンドに依存してグルココルチコイド受容体と相互作用し、マウス胚性繊維芽細胞でグルココルチコイドに対する転写応答を全体的に変化させることを示す。クリプトクロムを欠損する場合には、遺伝子抑制が大きく低下し、デキサメタゾンに誘導される遺伝子数が約2倍となることから、クリプトクロムはグルココルチコイド受容体の活性化に広く拮抗し、抑制を促進することが示唆される。マウスでは、クリプトクロム1および2の双方またはいずれかの遺伝子の欠失は、グルコース不耐性および循環血中でのコルチコステロンの恒常的な高値をもたらすことから、肝臓でのグルココルチコイドのトランス活性化促進に伴う、視床下部–下垂体–副腎軸の抑制の低下が示唆される。ゲノム上では、クリプトクロム1および2はホスホエノールピルビル酸カルボキシキナーゼ1プロモーターにおいてグルココルチコイド応答性エレメントとホルモン依存性に会合し、デキサメタゾンによるホスホエノールピルビル酸カルボキシキナーゼ1遺伝子の転写誘導は、クリプトクロムを欠損する肝臓では著しく増加していた。以上の結果は、クリプトクロムが時計活性と受容体標的遺伝子を、正常な代謝恒常性を支える複雑なゲノム回路に共役させる特定の機序を明らかにしている。 Full Text PDF 目次へ戻る
