Letter 医学：エンドヌクレアーゼGは心肥大とミトコンドリア機能の新規の規定因子である 2011年10月6日 Nature 478, 7367 doi: 10.1038/nature10490 左心室重量（LVM）はきわめて遺伝性の高い形質であり、総死亡率の独立した危険因子である。これまでのところ、全ゲノム関連研究ではLVM変動の原因となる遺伝因子は同定されておらず、高血圧非依存的な心肥大の調節機構は十分解明されていない。ラットでの不偏のシステム遺伝学的手法は、現在では全ゲノム関連研究の強力な補完手段を提供しており、我々は統合ゲノミクスを応用して、ラット染色体3p上にある再現性の高い、高血圧非依存性のLVM遺伝子座を細かく解析した。今回我々は、従来アポトーシスと関連付けられるが、肥大とは関連しないとされてきたエンドヌクレアーゼG（Endog）が当該遺伝子座の遺伝子であることを同定し、LVMの増加および心機能障害と関連するEndogの機能喪失変異を発見した。培養心筋細胞でEndogを阻害すると、肥大促進刺激がない状態で細胞サイズと肥大バイオマーカーの増加が起こった。全ゲノムネットワーク解析から、意外にもアポトーシスとは関係のない根本的なミトコンドリア作用へのENDOGの関与が示唆された。ミトコンドリアと心機能の主要な調節因子であるERR-αとPGC1αによりENDOGが直接的に制御されること、ENDOGがミトコンドリアゲノムと相互作用すること、ミトコンドリア質量の調節をENDOGが仲介することが示された。ベースラインでは、Endog欠損マウスの心臓はミトコンドリアが欠損し、ミトコンドリア機能が異常で、活性酸素種のレベルが上昇しており、これらは肥大し、脂肪沈着した心筋細胞に伴って観察された。我々の研究は、ミトコンドリア機能障害、活性酸素種、心疾患の間の関連性をさらに確かなものとし、非適応性の心肥大におけるEndogの役割を明らかにしている。 Full Text PDF 目次へ戻る
