Letter 医学：FADDはRIP3を介する上皮細胞壊死と慢性の腸管炎症を防ぐ 2011年9月15日 Nature 477, 7364 doi: 10.1038/nature10273 腸管免疫の恒常性は、共生細菌と粘膜免疫細胞および腸上皮細胞（IEC）の間での厳密に制御されたクロストークに依存している。上皮障壁の破壊は、炎症性腸疾患の原因候補と見なされているが、腸上皮の完全性を調節する機序はほとんど解明されていない。本論文では、デス受容体によって誘導されるアポトーシスに必要なアダプタータンパク質であるFADDをIEC特異的にノックアウトしたマウス（FADDIEC-KO）では、上皮細胞壊死やパネート細胞の消失、小腸炎、重症なびらん性結腸炎が自然発症したことを示す。プログラム壊死の重要な調節因子であるRIP3の遺伝子を欠損させると、FADDIEC-KOマウスの小腸および結腸の両方で自然発症する病的変化が抑えられ、FADD欠損IECのRIP3依存的な細胞死によって、腸管炎症が引き起こされることが示された。細胞の壊死を調節する脱ユビキチン酵素であるCYLDを上皮特異的に阻害することで、FADDIEC-KOマウスでの結腸炎発症が抑制されたが、NEMOIEC-KOマウスでは抑制されなかった。これは、これらの2つのモデルでは結腸上皮細胞の死を制御している機序が異なることを示している。FADDIEC-KOマウスでTNFを欠損させると結腸の炎症が改善したが、一方でMYD88の欠損や、共生細菌の除去によっても結腸の炎症は抑制され、細菌によるToll様受容体シグナル伝達が、TNFなどのサイトカインの発現誘導によって結腸炎を誘発すると考えられる。しかし、CYLDやTNF、MYD88のいずれかを欠損させても、あるいは細菌叢の除去を行っても、FADDIEC-KOマウスでパネート細胞の消失や小腸炎を抑制することはできず、FADD欠損IECのRIP3依存的な壊死が大腸と小腸で異なるメカニズムによって誘導されていることが示された。したがって、FADDは、RIP3を介したIECの壊死を抑制することで、上皮障壁の完全性や抗細菌防御を保持し、恒常性を維持して、慢性の腸管炎症を防いでいる。まとめるとこれらの結果は、RIP3を介する上皮細胞死を防止する機序は腸管の恒常性維持に重要であり、また、パネート細胞や上皮障壁の障害が腸炎症の一因と考えられている炎症性腸疾患の病因に、IECのプログラム壊死がかかわっている可能性を示している。 Full Text PDF 目次へ戻る
