Letter 生化学：アゴニストが結合したアデノシンA2A受容体の構造から明らかになったGPCR活性化に共通する特徴 2011年6月23日 Nature 474, 7352 doi: 10.1038/nature10136 アデノシン受容体とβアドレナリン受容体はGタンパク質共役型受容体（GPCR）で、それぞれのアゴニストであるアデノシン、あるいはノルアドレナリンが結合すると、細胞内Gタンパク質が活性化される。GPCRは、保存された配列モチーフを含む7本の膜貫通ヘリックスからなる類似した構造を持っており、活性化の機構もおそらく共通だと考えられる。βアドレナリン受容体の最近明らかにされた構造では、アンタゴニストではなくアゴニストのほうに特異的に最初に結合する膜貫通領域5のアミノ酸残基がはっきり示され、これらの残基がアゴニストによる受容体活性化に重要な役割を担うことが示されている。今回我々は、熱安定性を高めたヒトアデノシンA2A受容体（A2AR-GL31）について、内在性アゴニストであるアデノシンあるいは合成アゴニストであるNECAと結合した状態での2種類の結晶構造を示す。これらの構造は、不活性な状態と活性な状態の中間に当たるコンホメーションを表している。それは完全に活性化された状態にあるすべてのGPCRに共通すると考えられている特徴をほとんどすべて備えているが、膜貫通ヘリックス6の細胞質側末端がGタンパク質結合部位を部分的にふさいでいるという点だけが違っているからである。これらのアゴニストのアデニン置換基は、インバースアゴニスト（逆作動薬）であるZM241385の化学的に近縁の部分とよく似た方式で結合している。この2つのアゴニストはどちらも、ZM241385にはないリボース基を持ち、これがリガンド結合ポケットに深く入り込み、そこでH7の保存された残基（Ser2777.42とHis2787.43；上付き文字はBallesteros–Weinstein番号）とは極性結合を、H3の残基とは非極性結合を形成している。これとは対照的に、インバースアゴニストZM241385はこれらの残基のいずれとも結合を作らない。アゴニストが結合した構造との比較から、ZM241385がH5のコンホメーション変化を立体的に防止し、そのためにインバースアゴニストとして作用することがわかった。A2ARとβアドレナリン受容体について、それぞれのアゴニストが結合した構造を比較すると、ヘリックス3、5、7が内側に動くことによってリガンド結合ポケットが縮小することが、すべてのGPCRの活性化に共通する特徴である可能性が考えられる。 Full Text PDF 目次へ戻る
