Letter 遺伝：自閉症の脳のトランスクリプトーム解析により明らかになる分子的病態の収束 2011年6月16日 Nature 474, 7351 doi: 10.1038/nature10110 自閉症スペクトラム障害（ASD）は広く見られる遺伝性の高い神経発達障害で、遺伝的不均一性を特徴とする。したがって根本的な疑問は、自閉症は、数多くの遺伝的または環境的リスク因子が病因となる脳内の共通の分子経路を撹乱するために生じる、病因論的には均一でない疾患であるのかどうかという点である。今回我々は、遺伝子共発現ネットワーク解析により、自閉症と正常な脳のトランスクリプトーム構成の間には、一貫した相異があることを明らかにする。特に、前頭皮質および側頭皮質では遺伝子発現の局所パターンに典型的な違いがあるが、ASDの脳ではそれが相当度減弱されており、皮質でのパターン形成に異常があることが示唆される。さらに我々は、自閉症に関連して同時発現される2つの別個の遺伝子モジュールを同定した。ニューロン特異的スプライシング因子A2BP1（FOX1としても知られる）などの既知の自閉症感受性遺伝子を多く含むニューロンモジュールと、免疫遺伝子およびグリア細胞マーカーを多く含むモジュールである。我々はハイスループットRNAシーケンシングにより、ASDの脳内ではA2BP1依存性の選択的エキソンのスプライシングが調節不全となっていることを明らかにする。さらに、公開済みの自閉症全ゲノム関連解析（GWAS）データセットを用い、このニューロンモジュールには遺伝的に関連のある変異が多数存在していることを示す。これは、これらの遺伝子が自閉症の病因に関与していることを独立に裏付ける証拠となる。対照的に、免疫–グリア細胞のモジュールには、自閉症のGWASシグナルが特に多いわけではなく、この過程が非遺伝的な病因であることを示している。以上より、今回の結果はASDには分子異常が集まっていることを立証する強力な証拠となるものであり、この疾患に見られる神経機能障害の基礎となる機序は、転写およびスプライシングの調節不全に関係していると考えられる。 Full Text PDF 目次へ戻る
