Letter 神経：Na+と共役型神経伝達物質輸送体ホモログで見られる、基質により調節されるゲート開閉の動態 2011年6月2日 Nature 474, 7349 doi: 10.1038/nature09971 神経伝達物質/Na+共輸送体（NSS）は、Na+の電気化学勾配により駆動される共輸送（シンポート）機構を用いて、シナプスへ放出された神経伝達物質を再捕捉して神経シグナル伝達を終結させる。ドーパミンやノルアドレナリン、セロトニンのNSSは、精神刺激薬であるコカインやアンフェタミン、また抗うつ剤の標的である。原核生物のNSSホモログであるLeuTの結晶構造により、ロイシンと2個のNa+がタンパク質内部深くに結合した閉じたコンホメーションが明らかになった。このコンホメーションは、LeuT様折りたたみを持つタンパク質が機能する仕組みの構造的、また計算による詳しい研究の基礎となっている。その後、阻害剤であるトリプトファンの存在下で「外向きに開いた」コンホメーションが決定され、電子常磁性共鳴分光法を用いてNa+に依存した外向きの動的な中間体が同定された。さらに、1分子蛍光共鳴エネルギー移動画像化を用いて、LeuTの内向きに開いたコンホメーションへの可逆的な移行が明らかにされ、これには膜貫通ヘリックスTM1aが膜貫通ヘリックスバンドルから離れるという動きが含まれている。我々は、基質の結合が、Na+共役輸送中のLeuTでの構造移行と共役する仕組みについて調べた。本論文では、細胞外側からのLeuTへの基質結合により、細胞内部側のゲートが開き、タンパク質の細胞内表面での基質の放出が促進される過程について報告する。ロイシンより10倍程度速く輸送される基質であるアラニンの存在下で、LeuTの細胞内ゲート部分中でのアラニンによって誘導される、輸送効率と直接的に相関している動態を観察した。まとめると我々のデータは、NSS輸送機構と機能的に関連する、これまでわかっていなかった側面を明らかにしており、これは細胞外前庭中にある2番目の基質（S2）結合部位の機能的な重要性を強く示している。このS2部位での基質結合は、1番目の基質（S1）の結合部位と協同的に作用して、30 Å以上離れた細胞内ゲート開閉を制御しており、これによってNa+勾配が輸送機構を駆動できるらしい。 Full Text PDF 目次へ戻る
