Letter 生理：リアノジン受容体アミノ末端の疾患ホットスポットは細胞質側に前庭を形成する 2010年11月25日 Nature 468, 7323 doi: 10.1038/nature09471 生理現象の多くは、細胞質Ca2+濃度の一過的な上昇を必要とする。リアノジン受容体（RyR）は、小胞体と筋小胞体からのCa2+放出を制御するイオンチャネルである。RyRに変異が生じると、心筋と骨格筋両方に影響が及ぶ重症の遺伝的異常につながることがあるが、完全長のチャネル構造中の変異残基の位置同定は困難であった。今回我々は、RyR1型（RyR1）の3つのドメインにわたる領域（アミノ酸残基1〜559を含む）の、分解能2.5 Åでの結晶構造を示す。3つのドメインはおおむね親水性の界面を介して相互作用している。RyR1の電子顕微鏡マップとドッキングさせると、これらのドメインがチャネルの細胞質側部分にあることは明らかで、4回対称軸の周囲に240 kDaの細胞質側前庭を形成している。我々は、完全長RyR1およびRyR2中にある50以上の疾患関連変異の正確な位置を突き止めた。変異は、3つのアミノ末端ドメイン間の界面を不安定化するもの、個々のドメインの折りたたみを障害するもの、または受容体のほかの部分と作る6つの界面の1つに影響を与えるもの、という3グループに分類される。また、RyRの開口がN末端ドメイン内のアロステリックに共役した動きと同時に起こるというモデルを示す。この過程は、サブユニット内およびサブユニット間のさまざまな界面を標的とする変異により影響されると考えられる。この結晶構造は、RyRの機能的手法により調べられた多数の疾患関連変異を理解するための枠組みとなり、疾患におけるRyR機能を調節する新戦略の開発に役立つだろう。 Full Text PDF 目次へ戻る
