Article 細胞：DNA損傷を除去するための、前例のない核酸捕捉機構 2010年11月18日 Nature 468, 7322 doi: 10.1038/nature09428 核酸のアルキル化されたプリン塩基、脱アミノ化されたプリン塩基を取り除くDNAグリコシラーゼはゲノムの保護に不可欠なDNA修復酵素だが、同時に、DNAを標的とする抗がん剤が形成する細胞傷害性N3-メチルアデニン基を切り取ってしまうため、アルキル化剤によるがん治療の妨げにもなる。N3-アルキルプリン、N7-アルキルプリンに対するグリコシラーゼの特異性は、これら修飾塩基の本質的な不安定性に基づくものであって、酵素の官能基の化学的性質は直接かかわっていないと考えられている。今回我々は、最近発見されたセレウス菌（Bacillus cereus）AlkDグリコシラーゼの、アルキル化されたヌクレオチド、不適正塩基対形成したヌクレオチド、塩基脱落ヌクレオチドを含むDNAと複合体形成した状態での結晶構造を報告する。ほかのグリコシラーゼ類とは違ってAlkDは、らせん外に出た損傷を、それが溶媒に露出する側に移行するような形で捕捉する。この配置から、N3-アルキル化塩基、N7-アルキル化塩基の加水分解が促進されるのは、DNAらせん外に存在する時間が長くなるためであるらしいことがわかる。この構造と、裏付けとなる塩基のフリッピングおよび触媒作用の生化学的分析から、AlkDのHEAT反復配列がDNAの骨格を歪め、二重らせんに入り込むことなく非ワトソン・クリック塩基対を検出する仕組みが明らかになる。 Full Text PDF 目次へ戻る
