乳がんはヒトにおいて最も一般的ながんの1つであり、米国およびヨーロッパでは、一生のうちにこれに罹患する女性は平均8人に1人に及ぶ。大規模研究『女性健康イニシアチブ』および『Million Women Study』では、ホルモン補充療法が、乳がんの発症および死亡のリスクと関連することが示されている。特に、非常に多くの女性に対してホルモン補充療法および避妊薬として用いられた酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）などの合成プロゲステロン誘導体（プロゲスチン）は、乳がん発生のリスクを著しく増大させる。今回我々は、in vivoでのMPAの投与が、乳腺上皮細胞に重要な破骨細胞分化因子RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）の大量誘導を引き起こすことを示す。乳腺上皮細胞でRANKL受容体RANK遺伝子を不活性化すると、MPAが誘発する上皮細胞増殖が防止され、CD49fhi幹細胞に富む細胞集団の増殖が阻害され、これらの細胞のDNA損傷誘導性細胞死に対する感受性が高まる。乳腺上皮細胞からRANKを欠失させると、MPAに誘発される乳がんの発生率が著しく低下し、発症が遅延した。今回のデータは、RANKL/RANK系がプロゲスチンによって誘発される乳がんの発生率および発生を制御することを示している。
