Letter 細胞：Sld3およびDbf4のリン酸化によるDNA複製開始のチェックポイント依存的な抑制 2010年9月23日 Nature 467, 7314 doi: 10.1038/nature09373 真核生物のDNA複製開始は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）、Dbf4依存性キナーゼ（DDK）およびDNA損傷チェックポイントキナーゼという3種類のプロテインキナーゼによって調節されている。CDKが2つの主な開始因子（Sld2およびSld3）をリン酸化すると、Dpb11との必須の相互作用が促進されるが、DDKのほうはMcm2-7ヘリカーゼのサブユニットのリン酸化によって機能する。CDKはS期、G2期およびM期の間にMcm2-7の再結合を防ぐという、複製における別の役割ももち、これによって複製開始点再発火や再複製が起こらなくなっている。G1期には、CDKおよびDDKの両方の発現が低下しているため、複製開始点がライセンス化され、早期の複製開始が防がれる。また、S期には、DNA損傷あるいは複製フォークの停止によってチェックポイントキナーゼが活性化されると、複製開始点の発火も抑制される。本論文では、G1期と類似した状況で、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）のチェックポイントキナーゼRad53が、CDK依存性経路およびDDK依存性経路の両方を抑制し、それが、重複的に作用して、複製開始点の発火をさらに阻害することを示す。Rad53はDbf4をリン酸化することで直接DDKに作用し、一方、CDK経路は、CDKの下流の基質であるSld3のRad53を介するリン酸化によって阻害される。これによって、DNA損傷が存在するS期の間、CDKは活性化状態を維持できる。また、これは既に発火している複製開始点にMcm2-7が再結合することを防ぐのに極めて重要である。我々の結果から、チェックポイントが複製開始点の発火を調節する仕組みが説明され、また、「S期内チェックポイント」によるS期の遅延は、主に複製開始点の発火の抑制によるものであることが示される。 Full Text PDF 目次へ戻る
