Letter 細胞：Gタンパク質共役型受容体の細胞外表面部分のリガンド特異的調節 2010年1月7日 Nature 463, 7277 doi: 10.1038/nature08650 Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は7回膜貫通型タンパク質で、ホルモンや神経伝達物質に対する細胞の応答の大半を仲介しており、さまざまな病気の治療標的の中で最大のグループを構成している。最近明らかになった複数のGPCRの結晶構造によって、膜貫通コアにあるオルトステリックなリガンド結合部位から細胞質側のGタンパク質共役ドメインに至る幅広い構造が保存されていることがわかっている。これに対して、GPCRの細胞外表面部分（ECS）は非常に多様性が高く、そのため、一部のタイプに選択的に働く薬剤の創薬のよい標的となる。しかし、受容体活性化におけるECSの機能的役割や無傷のリガンド結合ポケットとECSの立体構造的な結びつきについては、ほとんど解明されていない。今回我々は、β2アドレナリン受容体のECS中心部の特徴的構造である、細胞外ループ2と3を結ぶ塩架橋の周辺で起こる、リガンド特異的なコンホメーション変化を、核磁気共鳴分光法を用いて調べた。膜貫通コア内に結合しGタンパク質活性化に関して異なった影響（アゴニスト、ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニスト）を示す小型分子の薬剤群が、ECSの別々の立体構造を安定化することがわかった。したがって、ECSとオルトステリックなリガンド結合部位との立体構造的な結びつきが立証され、この多様な表面を標的にする薬剤がサブタイプ選択性の高いアロステリック調節因子として機能しうることが明らかになった。また今回の研究から、不活性状態に静止した結晶構造からはわからない、GPCRの動的挙動変化についての新しい手がかりが得られる。 Full Text PDF 目次へ戻る
