Letter 生理：RANKL/RANKは発熱および女性の基礎体温を中枢性に制御する 2009年11月26日 Nature 462, 7272 doi: 10.1038/nature08596 腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリーに属するサイトカインであるreceptor activator of NF-κB ligand（RANKL、またはTNFSF11、OPGL、TRANCE、ODFとしても知られる）、およびその受容体RANKは、骨のリモデリング、リンパ節形成、および授乳期の乳腺発達に不可欠な調節因子である。RANKLおよびRANKは、中枢神経系内でも発現している。しかし、脳内でのRANKL/RANKの機能的関与については、全く明らかにされていなかった。今回我々は、RANKLおよびRANKが脳に不可欠な役割を果たすことを報告する。ラットおよびマウスの双方でRANKLの脳内投与を行い、高度な発熱反応を認めた。次に、脳組織特異的RANK欠損マウス（神経特異的Nestin-Creおよびアストロサイト特異的GFAP-Cre rankfloxedを用いたところ、発熱応答におけるRANKの機能は、アストロサイトに遺伝的にマップされていた。重要なことに、これらのNestin-CreおよびGFAP-Cre rankfloxedでは、リポ多糖（LPS）により誘発される発熱反応に対しても、主要な炎症性サイトカインであるIL-1βおよびTNFαに応答した発熱に対しても、抵抗性を示すことが判明した。さらにRANKLは体温調節機構に関与する脳内部位を活性化し、COX2-PGE2/EP3R経路を介して発熱を誘発することがわかった。また、Nestin-CreおよびGFAP-Cre rankfloxed雌マウスでは基礎体温が上昇し、RANKLおよびRANKは正常な生理的状態にある雌マウスの体温調節機構を行っていることも示唆された。さらに、ヒトRANK遺伝子部位に突然変異を有する2名の小児では、肺炎の際に発熱反応が認められなかった。以上より、女性の体温調節および炎症時の中枢性発熱における、破骨細胞分化因子RANKL/RANKの新たな予想外の機能が明らかになった。 Full Text PDF 目次へ戻る
