Letter 免疫：複数の遺伝子の変異がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるNF-κBの脱制御を引き起こす 2009年6月4日 Nature 459, 7247 doi: 10.1038/nature07968 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、成人リンパ腫の中でも最も頻度の高いもので、胚中心B細胞様（GCB）や活性化B細胞様（ABC）DLBCLなど、生物学的および臨床的に異なったサブタイプが多く含まれる。遺伝子発現プロファイルの研究により、最も悪性度の高いサブタイプであるABC-DLBCLはNF-κB転写複合体の恒常的な活性化を伴っていることが示されている。しかし、ごく少数の症例を除き、これらの腫瘍におけるNF-κB活性化が、起源となる腫瘍細胞の内因的なプログラムであるのか、あるいは病因としての現象なのかいまだ明らかではない。本論文では、ABC-DLBCLの50％以上で、またそれよりも割合は低いがGCB-DLBCLでも、NF-κBの負の制御因子（TNFAIP3、別名A20）や正の制御因子（CARD11やTRAF2、TRAF5、MAP3K7 (TAK1)、TNFRSF11A (RANK)）などの多数の遺伝子に体細胞性変異があることを示す。これらの遺伝子の中で、NF-κB応答の終息に関与するユビキチン修飾酵素をコードするA20が最も高頻度に障害されており、およそ30%の患者で変異または（および）欠失による両対立遺伝子の不活化が起きている。この遺伝子の両対立遺伝子が不活性化されている細胞株にA20を再導入すると、アポトーシスや細胞増殖の停止を誘導することから、A20が腫瘍抑制因子として働くことが示された。より頻度は低いが、TRAF2やCARD11のミスセンス変異により、NF-κBの活性化を著しく増強する分子が産生される。したがって、我々の結果は、DLBCLにおけるNF-κBの活性化が、複数の遺伝子に影響を与える遺伝的な障害に起因していることを示しており、これらの遺伝子の欠損や活性化が異常に持続するNF-κB応答を生じることで、リンパ腫の発生を促進している可能性がある。 Full Text PDF 目次へ戻る
