Letter 生化学：ヘテロ二量体カルパインの触媒クレフトをふさぐような、カルパスタチンによる多方向からの協調した攻撃 2008年11月20日 Nature 456, 7220 doi: 10.1038/nature07353 Ca2+に依存するシステインプロテアーゼであるカルパインは、細胞移動や細胞死、インスリン分泌、シナプス機能、筋肉の恒常性などを制御している。その内在性阻害物質であるカルパスタチンは4つの阻害性繰り返しドメインからなり、そのそれぞれが活性化したカルパインを高い特異性と効果で中和する。この相互作用の生理的な重要性にもかかわらず、カルパスタチンによるカルパイン阻害の構造的基盤は不明である。今回我々は、Ca2+が結合したラット由来m-カルパインと、やはりラット由来のカルパスタチンの第一番目の繰り返しドメインとの複合体の分解能3.0Åでの構造を報告して、排他的な特異性の機構を明らかにする。この構造により、Ca2+によるカルパイン活性化の複雑性が明らかになり、Ca2+結合の際にプロテアーゼ・コアの安定化に寄与している周辺ドメイン中の重要な残基が判明した。完全に活性化されたカルパインは10個のCa2+原子と結合していて、カルパスタチンによる認識を可能とする複数のコンホメーション変化を起こす。カルパインの阻害は、カルパスタチンの3つの重要な領域との密な接触により仲介されている。これらのうちの2つは、カルパインの5つのEF-ハンドドメインを標的としており、3番目は基質を結合するクレフト（裂け目）をふさぎながら、活性部位のチオールの周りにループを突き出してタンパク質分解を受けるのを回避している。 Full Text PDF 目次へ戻る
