Letter 生化学：改変メガヌクレアーゼによる色素性乾皮症C群DNA認識の分子基盤 2008年11月6日 Nature 456, 7218 doi: 10.1038/nature07343 色素性乾皮症は、紫外線に対する高感受性を特徴とする単一遺伝子病である。色素性乾皮症患者の細胞は、ヌクレオチド除去修復に欠陥があるため紫外線によって生じるDNA損傷の除去能力が低く、その結果、皮膚がんが非常に発生しやすくなる。DNA損傷を修復するために考えられる方法の1つとして、ホーミングエンドヌクレアーゼ、別名メガヌクレアーゼのような、DNAエンドヌクレアーゼだが、切断を行う頻度が非常に低い酵素の利用がある。ホーミングエンドヌクレアーゼは、DNA部位を認識して切断する非常に特異性の高いメスのような働きをする分子として見つかったもので、DNA二本鎖切断によって誘導される相同的組み換えを介して相同遺伝子の効率よいターゲティングを促進する。本論文では、セミラショナル（半合理的）なやり方でホーミングエンドヌクレアーゼ I-CreIを改変して作った2種類のヘテロ二量体誘導体について報告する。この2種類の分子Amel3-Amel4とIni3-Ini4は、ヒトXPC（色素性乾皮症C群）遺伝子由来のDNAをin vitro、in vivoで切断する。XPC中にある完全な形の標的DNA、あるいは切断された標的DNAとこれらの改変I-CreIとの複合体の結晶構造から、この改変ホーミングエンドヌクレアーゼのDNA認識機構、DNA切断機構が、野生型 I-CreIの機構とよく似ていることがわかる。またこの2種類の誘導体は、哺乳類細胞で高レベルの特異的遺伝子ターゲティングを誘導したが、明らかな遺伝毒性は示さなかった。したがって、ホーミングエンドヌクレアーゼは、特定の遺伝子のDNA配列を認識、切断するように設計・改変することが可能であり、これによって、ex vivo治療が可能な色素性乾皮症患者のゲノム操作と遺伝子治療に新たな可能性が開ける。 Full Text PDF 目次へ戻る
