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医学：肺がんの感受性遺伝子座は第15染色体q25上のニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットをコードする遺伝子に位置する

2008年4月3日 Nature 452, 7187 doi: 10.1038/nature06885

肺がんは全世界のがんによる死因の第1位であり、毎年100万人以上の患者がこれによって死亡している。肺がんのリスクに影響する遺伝要因を同定するため、我々は、中央ヨーロッパの6つの国の肺がん患者1,989名と対照被験者2,625名を対象に、317,139個の一塩基多型を解析して全ゲノム関連研究を行った。我々は、肺がんと強い関連（P=9×10^-10）を示す遺伝子座を、第15染色体q25の領域に見いだした。この遺伝子座は、さらに2,513名の肺がん患者と4,752名の対照被験者で別個に行った5つの肺がん研究で繰り返し関連性（全体でP=5×10^-20）が見いだされ、この遺伝要因により肺がん症例の14％（寄与リスク）が説明されることがわかった。喫煙の程度や喫煙癖の有無にかかわらず、リスクは統計学的に同程度であった。この関連領域にはニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットをコードする3つの遺伝子（CHRNA5、CHRNA3、CHRNB4）を含む、数種類の遺伝子が存在する。これらの受容体サブユニットは神経細胞などの組織、特に肺胞上皮細胞、肺神経内分泌細胞、肺がん細胞株に発現しており、N′-ニトロソノルニコチンや肺がんを発生させる可能性のある物質と結合する。CHRNA5タンパク質の第2細胞内ループで高度に保存された部位にアミノ酸置換（D398N）が起こる非同義（non-synonymous）変異は、肺がんと最も強い関連性を示すマーカーの1つである。我々の結果は、15q25の1つの遺伝子座が肺がんの素因であることを示す有力な証拠を提示しており、また、肺がんの疾患因子の候補や化学予防の標的としてのニコチン性アセチルコリン受容体に対する関心をさらに高めるものである。

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