Letter 腫瘍：BRCA2変異がんでのシスプラチン耐性の機序の1つは2次変異である 2008年2月28日 Nature 451, 7182 doi: 10.1038/nature06633 腫瘍抑制遺伝子BRCA2に変異がある卵巣がんは、特に白金化合物に対する感受性が高い。しかしながら、最終的にはそのようながんにはシスプラチン耐性が生じる。その耐性の機序はほとんど明らかにされていない。本論文では、シスプラチン耐性の獲得は野生型BRCA2遺伝子のリーディングフレームを回復させる2次性のBRCA2遺伝子内変異に起因する可能性があることを示す。まず、シスプラチン耐性でBRCA2が変異している乳がん細胞株HCC1428では、BRCA2の2次的な遺伝子変化によりBRCA2の機能が回復した。次に、BRCA2に変異がある膵がん細胞株Capan-1をシスプラチン処理によって選択した結果、5つの異なった2次変異が見つかり、これらによって野生型BRCA2遺伝子のリーディングフレームが回復した。2次変異が生じたクローンは、いずれもシスプラチンおよびポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）阻害剤であるAG14361の両方に対する耐性を示した。さらに、BRCA2変異がある原発性卵巣がんをシスプラチンで治療した患者で再発したがんについて検討した。シスプラチン耐性を獲得した再発性腫瘍では、BRCA2に復帰変異がみられた。我々の結果は、野生型BRCA2遺伝子のリーディングフレームを回復させる2次的な変異が、白金製剤を使った化学療法に対する耐性獲得の臨床上の重要な仲介機構である可能性を示唆している。 Full Text PDF 目次へ戻る
